До середины 1865 года инициатива находилась в руках парагвайской армии, которой удалось захватить часть приграничных провинций Аргентины и Бразилии. Однако следующие три года главные события развивались в болотах бассейна реки Ла-Плата. Судьбу войны предопределила победа сильного бразильского флота над парагвайским. Лопес потерял контроль над речными коммуникациями в регионе, где было очень мало сухопутных дорог, но не сдавался.
В 1868 году президент решил, что военные неудачи объясняются заговором и расправился с несколькими сотнями виднейших граждан. Без суда, после пыток и вместе с семьями были казнены его братья, министры, судьи, префекты, офицеры, священники, инженеры и почти 200 иностранцев, включая нескольких дипломатов. Лопес приказал также высечь свою 70-летнюю мать и сестру.
Только в 1870 году бразильская армия окружила отряд Лопеса, скрывавшийся на северо-востоке страны. «Я умираю на своей родине», — выкрикнул он перед смертью.
В результате войны почти половина территории Парагвая отошла к Бразилии и Аргентине. По разным подсчетам, в бою, от голода и болезней погибли 90% мужчин или 90% всех жителей Парагвая — невиданная трагедия.
На шесть лет страна оказалась под бразильской оккупацией. После нее, с 1870-го по 1932-й год, в Парагвае сменилось 33 правительства. Чтобы справиться с демографическим кризисом, было легализовано многоженство. До сих пор Парагвай — одна из беднейших стран Южной Америки.
Идеализируя образ Лопеса, парагвайцы припишут ему фразу «Я умираю для моей родины».